Archive for the ‘epigenoma’ Category

El epigenoma de la metástasis es distinto del tumor primario

Thursday, June 2nd, 2011

Cuatro cosas no pueden ser escondidas durante largo tiempo: la ciencia, la estupidez, la riqueza y la pobreza

Averroes  

manell.jpgLAS CÉLULAS TUMORALES CAMBIAN PARA DISEMINARSE

Los patrones epigenéticos de las células metastásicas son distintos a los de las células tumorales primarias, según los resultados de los últimos trabajos de investigación del grupo que dirige Manel Esteller en el Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), que se presentan estos días en la Conferencia sobre Metástasis y Angiogénesis que organiza dicho centro en Barcelona.

Las variaciones en el epigenoma de las células tumorales son parte de la estrategia que siguen primero para escaparse del tumor primario, luego para diseminarse y finalmente para anidar en el nuevo tejido, ha explicado Esteller a Diario Médico.

“No se trata de un cambio radical en el epigenoma; son variaciones sutiles, pero podemos comprobar que las células se han modulado para adaptarse al nuevo ambiente y crecer”.

Profundizar en el estudio de estos pequeños cambios será de gran utilidad para descubrir las estrategias moleculares que siguen estas células en el proceso de metástasis y así buscar nuevas vías para intentar evitar o detener el proceso.Según los estudios del grupo que encabeza Esteller en el Idibell, el tumor primario es capaz de desactivar unos genes que le adhieren a las células vecinas.

“Entonces las células dejan de estar ancladas y se escapan, pero cuando llegan al ganglio ahí necesitan desengancharse otra vez para crecer, por lo que vuelven a desmetilarse esos genes y cuando el tumor ya ha crecido suficiente vuelve a cambiar para producir la siguiente metástasis distal”, ha detallado.

Fármacos específicos
Los hallazgos sobre las variaciones epigenéticas entre las células tumorales durante las diferentes etapas del proceso de metástasis serán de utilidad en la búsqueda de nuevos fármacos específicos orientados a evitar la diseminación tumoral. Este mismo grupo de investigación ya había demostrado en estudios previos que algunos medicamentos genéticos, como los agentes desmetilantes del ADN o los inhibidores de las histonas desacetilasas, son capaces de inhibir la metástasis en modelos celulares y murinos.

“Son fármacos que actualmente están aprobados para tratar neoplasias hematológicas y hemos visto que in vitro son capaces de inhibir la angiogénesis y la diseminación de los tumores”.

El mecanismo de acción de estos fármacos se centra en evitar que se produzcan los factores angiogénicos, lo que impide que el tumor sea irrigado y alimentado correctamente, por lo que detiene su crecimiento y si no sigue produciendo neovasos al final sufre necrosis y puede morir.

Estas moléculas se dirigen contra los receptores de los factores de crecimiento de los vasos, pero ahora se podrían buscar nuevos medicamentos epigenéticos dirigidos contra los mecanismos que regulan tales factores de crecimiento.Una de las hipótesis que surgen de estos hallazgos es que los fármacos epigenéticos pudieran potenciar a los actuales antiangiogénicos.

CONTROL DEL MICROAMBIENTE

Raghu Kalluri, de la Harvard Medical School (Estados Unidos), ha presentado los resultados de sus últimos trabajos que apuntan a la importancia del estroma en la actividad tumoral. Estos datos ponen de relieve que las nuevas terapias deben tener en cuenta a este microambiente para tratar de impedir que el entorno sea propicio para el crecimiento tumoral.

Por su parte, Kari Alitalo, de la Universidad de Helsinki (Finlandia), estudia la linfangiogénesis y ha explicado que, si se consigue evitar el crecimiento de los conductos linfáticos, el tumor tiende a intoxicarse y a morir. En opinión de Esteller, se trata de una vía de estudio interesante, ya que la metástasis suele afectar primero a los ganglios linfáticos que rodean al tumor.

Fuente: www.diariomedico.com

Relacionan el epigenoma de las células beta con los genes de las neuronas

Thursday, April 21st, 2011

El sabio puede cambiar de opinión. El necio, nunca

Immanuel Kant

Investigadores del Idibaps muestran, en un estudio publicado en Genome Research, una relación del epigenoma de las células beta con los genes de las neuronas. El hallazgo tiene implicaciones prácticas porque al diferenciar células beta a partir de células madre los investigadores ya pueden evaluar si lo que se está produciendo son células betas genuinas.

El epigenoma de las células beta del páncreas es muy importante desde un punto de vista biomédico, sobre todo desde la medicina regenerativa. Los investigadores están intentando producir células beta a partir de distintos tipos celulares y, sea cual sea la vía que escojan para producir células beta, es necesario saber cuáles son las instrucciones epigenéticas necesarias para que esas células beta sean completas y no se conviertan sólo en células que producen insulina, han establecido los especialistas durante el XXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Diabetes, en Málaga.

Todos los tipos celulares del organismo tienen, más o menos, la misma composición y secuencia genética pero fenotipos diferenciados debido a los epigenomas que afectan al ADN de forma distinta; esto permite que transcriban distintas partes del genoma y determina la identidad celular. Están también detrás de la función celular y, por tanto, es relevante para comprender enfermedades. “El epigenoma abarca muchos conceptos como ARN no codificantes, metilación de ADN o modificación de histonas, por lo que hay que concretar los mecanismos que regulan la actividad del genoma”, ha explicado Jorge Ferrer, que dirige el equipo de Programación Genómica de Células Beta y Diabetes del Idibaps (Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer) de Barcelona. Este grupo está interesado en la comprensión de los mecanismos transcripcionales que controlan la diferenciación y la función del páncreas y usan la información para obtener nuevos conocimientos sobre los defectos moleculares que causan las distintas formas de diabetes. Ese conocimiento es también muy relevante para la generación de nuevas células productoras de insulina para las terapias de sustitución en la diabetes 1.

Trimetilaciones
Entre las líneas de investigación, “hemos estudiado las modificaciones de las colas de las histonas nucleosomales, en particular la trimetilación de la histona H3 en el residuo de lisina 4 (H3K4me3), que es una señal crucial de activación de la expresión génica. Hay otra modificación, la trimetilación de la lisina 7 de la misma histona, que, al contrario que la anterior, lo que hace es marcar cromatina reprimida y las partes del genoma donde están. “Marca cromatina reprimida por un mecanismo muy concreto donde intervienen complejos multiproteicos que reprimen genes y que son muy importantes para el desarrollo embrionario de muchos linajes diferentes; no es un mecanismo represor general sino en particular de genes especializados en el desarrollo embrionario”.

En un trabajo publicado en Genome Research, demuestran cómo las células beta productoras de insulina adoptan un programa epigenético similar al de los genes de las neuronas durante sus últimas fases de desarrollo. El trabajo, realizado en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (Ciberdem), indica que el mecanismo especializado en la expresión de reguladores del desarrollo reprime un conjunto de genes en todos los tipos celulares menos en las células beta y en tejidos neuronales. Esos genes son capaces de activar un programa mucho más amplio que se instala después del estadio de células madre pancreáticas.

“Dependen de un factor de transcripción responsable de poner esas marcas represivas que, cuando se desarrollan las células beta, se inactiva por el mismo mecanismo descrito anteriormente. Es un ejemplo de un programa epigenético que hace que se active un programa común a las células beta y las neuronas durante el desarrollo embrionario”.

Fuente:www.diariomedico.com

Las iPS exhiben ‘cicatrices’ permanentes en su genoma

Thursday, March 3rd, 2011

Puede uno amar sin ser feliz; puede uno ser feliz sin amar; pero amar y ser feliz es algo prodigioso

Honoré de Balzac

 Nuevas anomalías genéticas y epigéneticas en las células iPS, campo biomédico que bulle en investigaciones, se revelan en varios estudios que se publican hoy. Aún es pronto para determinar si esas cicatrices genómicas les impedirán desplegar todo su potencial terapéutico.

Tres nuevos estudios que se publican hoy en Nature se suman a otros dos recientes, aparecidos en Cell Stem Cell, que advierten sobre las anomalías genéticas y epigenéticas de las células pluripotenciales inducidas o iPS. Estos trabajos indican que el proceso de reprogramación celular, impulsado en 2006 por el científico japonés Shinya Yamanaka, de las universidades de Kioto y California, se asocia con aberraciones en la esencia celular que podrían dificultar su empleo biomédico.

A las alteraciones en la metilación de ADN del genoma de las iPS descubiertas en un primer trabajo que se difundió hace un mes, se añade una importante presencia de variaciones en el número de copias (CNV) y de mutaciones en genes codificadores de proteínas claves para las funciones celulares. ¿Un punto flaco que se superará o un escollo insalvable? El tiempo dará la respuesta. 

Variaciones en el número de copias
La reprogramación de células somáticas para que adquieran capacidad pluripotencial embrionaria origina una presencia importante de variaciones en el número de copias (CNV) en las células iPS obtenidas.

Estas alteraciones del ADN por las que una determinada región cromosómica queda amplificada o desaparece son el resultado del propio proceso reprogramador, según sugiere un estudio coordinado por el laboratorio de Andras Nagy, en el Instituto de Investigación Samuel Lunenfeld, del Hospital Mount Sinai, de Toronto (Canadá), y por el grupo de Timo Otonkonski, del Centro Biomédico de Células Madre de la Universidad de Helsinki (Finlandia).

El trabajo se ha basado en el análisis de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en varias líneas de células madre que ha comparado con los de células iPS humanas, tanto en una fase inicial como en un estadio intermedio de diferenciación. Las células inducidas presentaban más anomalías genéticas que las células somáticas de las que procedían y que las pluripotenciales embrionarias.

Con todo, bastó con dejar crecer en cultivo las células iPS durante unas semanas para seleccionar las líneas celulares que presentaban más mutaciones, y la mayoría de las anomalías genéticas se pudieron eliminar. “No obstante, algunas de esas mutaciones resultan beneficiosas para estas células y pueden sobrevivir mientras continúan en cultivo”, explica Otonkoski.

“Nuestro estudio apunta la necesidad de caracterizar rigurosamente las líneas de iPS generadas, en especial ahora que se está trabajando en potenciar la eficacia de la técnica reprogramadora”, asegura Samuel Hussein, primer autor del estudio. “Aumentar esa eficacia puede reducir la calidad de las células a largo plazo si no se asegura bien su integridad genómica”. (Nature 2011; 471: 58- 62). 

Huellas genómicas permanentes
La posibilidad de que las células iPS presenten mutaciones genéticas debería tenerse en cuenta para establecer controles rutinarios en caso de que se empleen en la práctica clínica. Es la recomendación que se extrae de un trabajo llevado a cabo por varios de los grupos más prolíficos en la investigación sobre células pluripotenciales, entre ellos el del profesor de la Universidad de Wisconsin-Madison y descubridor de las células madre, James Thomson, y el equipo de Juan Carlos Izpisúa, del Instituto Salk (California) y del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB).

El estudio se ha centrado en 22 líneas de células iPS humanas, obtenidas de siete de esos grupos de investigación, que emplearon diferentes medios de reprogramación en células de piel humana. En todas las líneas se hallaron mutaciones en genes codificadores de proteínas: unas seis mutaciones por exoma.

“Cada una de las células madre que observamos tenía mutaciones; esperábamos ver diez veces menos mutaciones de las que encontramos”, reconoce Kun Zhang, del Instituto de Medicina Genómica en la Universidad de California en San Diego, uno de los autores del trabajo.

Este trabajo ayuda a responder a la pregunta de si la reprogramación de células adultas humanas en iPS afecta a todo el genoma en el nivel esencial de un solo nucleótido. La respuesta es que lo hace. Zhang llama a esas mutaciones “cicatrices genómicas permanentes”.

Aunque algunas de estas mutaciones parecen ser silentes, la mayoría afectan a funciones específicas de las proteínas, incluidas las reguladas por genes que se asocian con efectos oncogénicos.

Este trabajo complementa a otro, publicado recientemente en Cell Stem Cell, en el que se advertía sobre la elevada presencia de aberraciones genéticas de las células iPS. Con el nuevo estudio se apunta a un daño genético concreto e importante: alteraciones en los nucleótidos únicos o en los pares de bases, que afectan a proteínas clave.
(Nature 2011; 471: 63- 67).

Alteraciones claves en la metilación
Un tercer trabajo, que ya adelantó la edición digital de Nature, pone al descubierto la existencia de alteraciones epigenéticas en las iPS. El estudio, dirigido por Joseph Ecker, del Laboratorio de Análisis Genómico en el Instituto Salk (California), y en el que también participa el grupo de James Thomson, analiza los perfiles de metilación de ADN -una de las marcas epigenéticas mejor conocidas- en todo el genoma de células madre embrionarias humanas y de iPS y sus progenitoras somáticas.

La reprogramación induce una reconfiguración en la metilación de ADN a lo largo del genoma completo, devolviendo dominios parcialmente metilados a un estado metilado completo y reinstalando la llamada metilación no CG, entre otros fallos. Existen también diferencias significativas en la metilación entre las células iPS y sus parientes próximas, las células madre embrionarias. En concreto, los autores hablaron de que las células reprogramadas en iPS guardaban en su memoria el recuerdo del tejido de origen.

O como explicaba Ecker: “Si las iPS se obtienen a partir de células de tejido adiposo, podemos ver que recuerdan algunas marcas de metilación de cuando eran adipocitos”. Este rastro que permanece en las iPS no se apreció en las otras células estudiadas: embrionarias y las del tejido de origen de las diferenciadas. Esta serie de cambios genómicos podrían comprometer a corto plazo la viabilidad de la diferenciación de las iPS.
(Nature 2011; 471: 68- 73)

Más dudas de certezas

Juan Carlos Izpisúa, director del CMRB y del Laboratorio de Expresión Génica, en el Instituto Salk, destaca que estos hallazgos han sido posibles gracias al desarrollo de técnicas de secuenciación de alto rendimiento y al estudio de la metilación de ADN a lo largo del genoma completo. Por eso confía en que los avances tecnológicos permitan determinar si es factible obtener células iPS prácticamente libres de errores genéticos. Sobre éstos considera que todavía hay que conocer sus consecuencias concretas: por ejemplo, no se sabe si las mutaciones en los exomas resultan o no en un fenotipo oncogénico. “Tampoco se ha determinado qué nivel de anomalías genéticas se presentará en las diferentes poblaciones celulares diferenciadas, ni hasta qué punto influyen los diversos protocolos en su aparición; se desconoce si las mutaciones generadas acortan la vida de las iPS, o si son indiferentes para la función celular una vez han madurado o se han diferenciado”. Más dudas despiertan las alteraciones epigenéticas. En definitiva, Izpisúa opina que es pronto para echar por tierra una técnica tan prometedora como desconocida.

Fuente: www.diariomedico.com 

El futuro del estudio de las células madre está directamente ligado a la epigenética

Thursday, December 9th, 2010

El enemigo sólo empieza a ser terrible cuando empieza a tener razon

Jacinto Benavente

Los estudios futuros sobre células madre tendrán que incidir más en el estudio de su genética, debido a que al menos una parte de la reprogramación tumoral está basada en mecanismos epigenéticos.

Esta fue una de las conclusiones que se han podido extraer de la ponencia Reprogramming Hematopoietic Stem Cells into Tumor Cells, a cargo de Carolina Vicente Dueñas, del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC), en el OncoBIO 2010.

Según ha recalcado a Diario Médico, de momento los estudios son preliminares, pero pueden ser claves a la hora de controlar la expresión de las proteínas anormales en este tipo de células a nivel genético. Este grupo de investigación, que coordina el científico Isidro Sánchez García, ha sido el primero en descubrir la reprogramación tumoral en cáncer, concretamente en tumores hematopoyéticos. Sus hallazgos han sido publicados en varias revistas internacionales especializadas de gran calado como The EMBO Journal o Seminars Cancer Biology.

Junto a Barbacid
Ahora, el grupo está trabajando en colaboración con Mariano Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, para comprobar si esta reprogramación tumoral también tiene lugar en tumores sólidos como el cáncer de pulmón, entre otros.

El descubrimiento de la reprogramación tumoral supone una propiedad y/o función nueva de algunos oncogenes y ayuda a explicar el fracaso de las terapias usadas en la clínica oncológica, según ha explicado el investigador principal del grupo Isidro Sánchez García. Ha destacado que ayudará a saber la causa por la que los tumores reaparecen tras un tiempo y a qué se debe que algunos inhibidores específicos frente a oncogenes no destruyen todas las células tumorales.

A su juicio este descubrimiento abre la posibilidad de poder destruir la célula tumoral desde un prisma que no se ha considerado hasta ahora. Pero antes de poder aplicarlo “hay que descifrar cuáles son los entresijos de la reprogramación tumoral”.

Vicente Dueñas ha explicado que los esfuerzos de su laboratorio se centran en reprogramar células madre normales mediante la expresión de un oncogén específico asociado a una patología en humanos y ver si son capaces de reprogramarlas en células tumorales. Lo han hecho en diferentes modelos, como el de la leucemia mieloide crónica, patología en la que se sabe que su origen celular es una célula madre. Además, ha destacado que “con nuestros modelos transgénicos somos ahora capaces de reproducir con bastante precisión la enfermedad humana”.

Fuente: www.diariomedico.com

La autofagia, posible arma contra proteínas mal plegadas

Monday, October 11th, 2010

Las ciencias aplicadas no existen, sólo las aplicaciones de la ciencia

Louis Pasteur

Comprender la biología más básica de los mecanismos de control de calidad y degradación celular es el punto de partida para mejorar el abordaje de diversas patologías. Sobre este aspecto trabaja Ron Kopito, catedrático de Biología en la Universidad de Stanford, en California, Estados Unidos, que ha visitado la Fundación BBVA, en Madrid. Antes de su charla ha explicado a Diario Médico algunas claves de sus estudios.

Una de las grandes preguntas reside en saber cómo la célula discierne si una proteína se pliega correctamente o no, desencadenando en este último caso toxicidad y desarrollo patológico: “Si el plegamiento es correcto se produce una estructura muy específica, por lo que en principio se podría saber cuándo es la correcta. Pero hay más de 50.000 proteínas distintas en la célula y difícil disponer de un sensor para cada una de ellas”. Por el momento, la mayoría de rasgos característicos de un buen plegamiento aún son desconocidos.

Cuerpos de inclusión
Estudiar el proteosoma es una vía adecuada. Es “el mayor basurero de la célula, que se encarga de todas las proteínas que no se han plegado correctamente”. Kopito persigue descubrir si realmente se encuentra defectuoso en enfermedades neurodegenerativas.

Los patólogos han hallado que la ubiquitina, “punto de partida para llegar hasta el proteosoma, estaría implicada. Creemos que algo falla y que el proteosoma no puede depurar toda la información que le llega, por lo que ésta se acumula y forma los cuerpos de inclusión, depósitos de proteínas con errores de plegamiento”.

Su laboratorio trabaja en patologías neurodegenerativas y enfermedades genéticas recesivas como la fibrosis quística, ambas causadas por problemas de control de calidad celular. Se trata de las dos caras de una moneda, de problemas opuestos; mientras en neurodegeneración hay una sobreacumulación de proteínas potencialmente funcionales, en fibrosis quística hay una escasez debido a la destrucción de proteínas que también tienen capacidad para funcionar correctamente.

Así, “tan malo es disponer de muchas como de pocas proteínas. Si funcionan mal, hay un problema, pero también si hay un exceso de eficiencia, porque éste es el punto de partida de diversas enfermedades metabólicas”.

Conocer mejor los priones
La autofagia es otro proceso vital. El equipo de Kopito cree que destruye proteínas que el proteosoma no es capaz de eliminar: “Hemos hallado evidencias de que el proteosoma está especialmente activo en la mayoría de enfermedades neurodegenerativas. Sugerimos, aunque no podemos afirmarlo, que este proceso trata de ayudar a la célula a deshacerse de un exceso de proteínas”. Si fuera cierto, la autofagia podría usarse contra los cuerpos de inclusión, aunque por el momento “sólo comprendemos una pequeña fracción de estos mecanismos”.

El trabajo de Kopito podría desentrañar la labor de los priones, proteínas con plegamientos anómalos ligadas a la neurodegeneración cuya evolución aún es un misterio: “Estos elementos no genéticos aprovechan a su gusto el sistema de control de calidad celular para replicarse, según hemos visto en organismos menores”. Las chaperonas permiten replicar el agente priónico, otra proteína que finalmente deriva en “el que parece ser el tipo de agregado que aparece en las patologías neurodegenerativas”. 

Fuente: www.diariomedico.com