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El nivel de beta-amiloides en sangre se asocia al declibe cognitivo

Tuesday, August 10th, 2010

cerebro-con-alzheimer.jpg                   Estudio publicado en ‘Archives of Neurology’

Tener unos niveles elevados de proteínas beta-amiloides en el plasma sanguíneo provoca un declive cognitivo más rápido a medida que el individuo envejece, con independencia de que llegue a desarrollar o no una demencia clínica.

Niveles elevados de proteínas beta-amiloides en el plasma sanguíneo se asocian a un declive cognitivo más rápido, incluso en los individuos que no llegan a desarrollar demencia, según un estudio que se publicará en el número de diciembre de Archives of Neurology y que ha sido adelantado en versión digital.

Una hipótesis sugiere que el Alzheimer se desarrolla cuando el cuerpo es incapaz de metabolizar glicoproteínas, los precursores de las proteínas amiloides. Entonces, ciertas beta-amiloides se acumulan en el cerebro y dicha acumulación se considera el desencadenante de la enfermedad. Estudios anteriores habían señalado que el aumento de beta-amiloides en el cerebro reduce el nivel de dichas proteínas en el plasma sanguíneo, abriendo la posibilidad a que el nivel sanguíneo de la sustancia sirva como biomarcador para el Alzheimer.

El nuevo estudio, realizado por investigadores de la Universidad de Columbia (Estados Unidos), siguió a 880 libres de demencia y a los que se midió su nivel de beta-amiloides en el plasma con unos 4,5 años de diferencia. En el intervalo entre mediciones, todos siguieron técnicas de modificación cognitiva basadas en el aprendizaje, la memoria, el manejo del lenguaje y el desarrollo de la visión espacial. 481 permanecían sanos al final del estudio, mientras que 70 desarrollaron demencia y 329 se encontraran cognitiva o funcionalmente discapacitados.

Tener un elevado nivel de beta-amiloides en el plasma al inicio del estudio, y que esos niveles se mantuvieran estables en el tiempo o se fueran reduciendo, se asoció con un declive cognitivo más rápido en múltiples aspectos. La asociación se encontró también en los pacientes que no habían desarrollado demencia.

Los autores destacan que, según su observación, el principal vector de cambio cognitivo en ancianos sanos era la memoria. Esto podría indicar que algunos ancianos son catalogados como sanos aunque estén en las primeras fases de Alzheimer, porque todavía no han empeorado cognitivamente en otro campo que no sea el de la memoria. Por otra parte, el nivel de amiloides en el cuerpo parece tener un papel relevante en el envejecimiento cognitivo, independientemente de que se padezca o no Alzheimer, por lo que los investigadores recomiendan más estudios que ayuden a determinar los efectos de estas proteínas.

Fuente: www.diariomedico.com

Un tratamiento para los enfermos del corazón podría reducir hasta un 70% el riesgo de padecer Alzheimer

Friday, August 6th, 2010

Dos estudios realizados por el Intermountain Medical Center de Utah (Estados Unidos) han demostrado que la utilización de uno de los principales tratamientos indicados para la fibrilación auricular, la ablación por radiofrecuencia a través de un catéter, podría reducir hasta un 70 por ciento la posibilidad de padecer Alzheimer y otras demencias, además del infarto cerebral y de la muerte en general.

En la investigación se ha incluido una muestra de 37.908 pacientes, de los cuales 4.212 fueron sometidos a ablación de fibrilación auricular; 16.848, trataron su fibrilación con otras terapias, y otros 16.848 pacientes no padecían este tipo de arritmia.

Así, los resultados de los estudios demostraron que la posibilidad de sufrir Alzheimer en los tres años siguientes a la intervención se reduce aproximadamente en un 70 por ciento en pacientes cuya fibrilación auricular ha sido tratada con ablación por catéter, en comparación con los pacientes con este trastorno que no han recibido este tratamiento.

Entre las posibles causas que se barajan para dar explicación a estos resultados, los expertos destacan la conexión existente entre una enfermedad como el Alzheimer y la fibrilación auricular. Según el secretario general de la Sociedad Española de Cardiología (SEC), Julián Pérez Villacastín, “la fibrilación auricular favorece la presencia de embolias, que a veces, de tan pequeñas, son difícilmente detectables por el facultativo”.

“Este hecho, que se podría definir como un pequeño bombardeo de minipartículas, podría favorecer la aparición de Alzheimer u otro tipo de demencia”, apunta. Además, añade el secretario general de la SEC, “también se ha argumentado  que la inflamación que se produce con la fibrilación auricular podría favorecer la presencia de una serie de sustancias, entre ellas la sustancia amiloide, que también se ha observado en pacientes con enfermedad de Alzheimer”.

No obstante, subraya el doctor Pérez, “este tipo de estudios tiene limitaciones muy importantes ya que pueden atribuirse beneficios a una técnica cuando en realidad, se deben a que las poblaciones de cada grupo son muy diferentes”. Por ello, “siempre se debe esperar a corroborar este tipo de hallazgos en estudios prospectivos y a ser posible aleatorizados”, recuerda este experto.

La fibrilación auricular es el tipo de arritmia más frecuente en todo el mundo. En España se calcula que la padece, aproximadamente, el 1 por ciento de la población general y un 5 por ciento de la población mayor de 50 años.

Fuente: www.diariomedico.com

Evidence for dimeric BACE-mediated APP processing.

Thursday, August 5th, 2010

beta-Secretase (BACE) is an aspartyl protease, which proteolytically processes amyloid precursor protein, making BACE an interesting pharmacological target in Alzheimer’s disease. To study the enzymatic function of BACE, we mutated either of the two aspartic acid residues in the active site of BACE. This rendered BACE functionally inactive without affecting the degree of glycosylation or endosomal localization. In contrast, substituting both active site aspartic acid residues produced a functionally inactive, endoplasmic reticulum-retained and partially glycosylated BACE. Interestingly, co-expression of the two single active site mutants partially restored beta-site cleavage of amyloid precursor protein, and the restored activity was inhibited with similar dose-dependency and potency as wildtype BACE by a small molecule inhibitor raised against BACE. In sum, our data suggest that two different active site mutants can complement each other in a partially functional BACE dimer and mediate APP processing.

Fuente:Biochem Biophys Res Commun. 2010 Feb 26;393(1):21-7

BACE1 and BACE2 enzymatic activities in Alzheimer’s disease.

Wednesday, August 4th, 2010

beta-Secretase is the rate limiting enzymatic activity in the production of the amyloid-beta peptide (Abeta) and is thought to be involved in Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis. Although BACE1 (beta-site APP Cleaving Enzyme 1, EC 3.4.23.46) has received significant attention, the related BACE2 (EC 3.4.23.45) has not. Though BACE2 is also expressed in the brain, its potential role in AD has not been resolved. In this study, we compared the activities of both BACE1 and BACE2, which were isolated from the same samples of frontal cortex from both AD-affected individuals and age-matched controls. BACE1 activity showed a significant positive correlation with the amount of extractable Abeta, and BACE1 protein and activity were significantly increased in AD cases. Unexpectedly, there were substantial total amounts of BACE2 protein and enzymatic activity in the human brain. BACE2 activity did not change significantly in the AD brain, and was not related to Abeta concentration. These data indicate that BACE1 likely accounts for most of the Abeta produced in the human brain, and that BACE2 activity is not a likely contributor. However, as both forms of BACE compete for the same substrate pool, even small changes in BACE2 activity could have consequences for human disease.

Fuente: J Neurochem. 2010 Feb;112(4):1045-53

Hallan una nueva causa de inestabilidad genómica

Friday, July 16th, 2010

Podría tener aplicaciones clínicas

La duplicación múltiple de ciertas regiones del genoma, un fenómeno conocido como re-replicación, se debe, entre otros, a un mecanismo molecular identificado con la colaboración de investigadores del CSIC.

La duplicación del genoma es uno de los procesos más cruciales para la vida de la célula; debe ocurrir de manera muy regulada, de lo contrario se producen lesiones, reordenamientos y pérdidas de material genético que conducen a la inestabilidad genómica, una de las principales causas asociadas a la aparición del cáncer.

Dicha duplicación se consigue a partir de la activación de múltiples orígenes de replicación. La localización a lo largo de todo el genoma de organismos multicelulares no se conoce con detalle y su identificación se ha abordado en varios sistemas modelos animales (drosófilas, mamíferos) y plantas (Arabidopsis) en los que se pueden combinar abordajes moleculares y genómicos.

Es fundamental que cada origen se active una vez y sólo una durante cada ciclo celular para asegurar la duplicación de todo el genoma al tiempo que se evita la ocurrencia de duplicación múltiple de ciertas regiones: este defecto, que se conoce como re-replicación, constituye una de las principales fuentes de inestabilidad genómica.

Se conocen varios mecanismos que previenen la re-replicación, todos ellos inciden en el bloqueo de la activación de los complejos pre-replicativos (pre-RC) en cada origen de replicación, una vez que dichos orígenes se han activado.

Un trabajo multicéntrico internacional, que se publica en la edición electrónica de la revista Nature, y en el que han participado científicos españoles del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha descrito un nuevo mecanismo para evitar la re-replicación genómica. El sistema descrito se encuentra relacionado con el mantenimiento de ciertas marcas epigenéticas.

Crisanto Gutiérrez, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid) y coautor del estudio explica que “se conocía que ATXR5 y ATXR6 son dos proteínas de Arabidopsis que monometilan la lisina K27 de la histona H3, una marca epigenética característica de la heterocromatina. Ciertas mutaciones en los genes que codifican estas proteínas producen una disminución de esta marca epigenética en la heterocromatina y conducen a la re-replicación de esas zonas genómicas que corresponden mayoritariamente a transposones y regiones repetidas del genoma, típicas de la heterocromatina silenciada. Todo ello produce alteraciones en la expresión génica y múltiples defectos en el desarrollo”.

Aplicaciones
Los mecanismos de control de la duplicación del genoma son básicos para todas las células eucarióticas. “Por ello, la identificación de nuevos mecanismos que previenen la re-replicación es fundamental para conocer la variedad de estrategias adoptadas a lo largo de la evolución, en este caso lo más novedoso consiste en la implicación de las modificaciones epigenéticas en dicho control. Dado que la presencia de dicha marca epigenética está muy conservada, el siguiente paso debería consistir en determinar su relevancia en el control de la replicación y la estabilidad genómica en células humanas”.

Como es sabido, la transformación celular y la progresión tumoral dependen de una compleja serie de procesos, entre ellos la acumulación de alteraciones genómicas y epigenéticas.

“Por este motivo, la conexión entre mantenimiento de ciertas marcas epigenéticas, el control de la replicación del DNA y su relevancia para la estabilidad genómica que se demuestra en nuestro trabajo debería contribuir a entender mejor sus implicaciones en el control de la expresión génica, el silenciamiento selectivo de regiones heterocromáticas y la proliferación celular, todos ellos aspectos básicos para entender la base molecular y la conexión entre epigenética, desarrollo y cáncer, una base necesaria para el desarrollo de posibles aplicaciones clínicas”.

Proyecto
Esta publicación es la primera de un proyecto conjunto a medio plazo y de mayor envergadura encaminado a entender los mecanismos moleculares que determinan la especificación de los orígenes de replicación y su actividad, así como la relevancia de esos procesos en la proliferación celular y el desarrollo, utilizando la planta modelo Arabidopsis thaliana, que permite combinar abordajes moleculares y genómicos en el organismo completo.

“La contribución de nuestro grupo en este trabajo se deriva de la actuación como codirector de la investigación junto con Steve Jacobsen, de la Universidad de California en Los Ángeles, y Scott Michaels, de la Universidad de Indiana (ambas en Estados Unidos), quienes han liderado esta investigación”.

Por parte del grupo de Gutiérrez, la colaboración con Steve Jacobsen continúa ahora en varios frentes: “Uno de los aspectos más avanzados se centra en la identificación a nivel genómico de los orígenes de replicación en Arabidopsis y su implicación en el mantenimiento de la estabilidad genómica, en la división celular y en el desarrollo, un trabajo que actualmente se encuentra en proceso de publicación”.

Fuente:http:// www.diariomedico.com