Archive for the ‘biologia molecular’ Category

La biología de sistemas facilita predecir la eficacia de la vacunación

Monday, August 1st, 2011

La experiencia es un billete de lotería comprado después del sorteo

       Gabriela Mistral

Valiéndose de dos vacunas ya establecidas para la gripe, Bali Palendran y su equipo, del Centro de Vacunación Emory de Atlanta (Estados Unidos), han identificado firmas genéticas que aparecen rápidamente en adultos sanos después de la vacunación.

La información genética lograda podría predecir la eficacia de la respuesta inmune ante la gripe después de varios años. Uno de los genes en particular, CAMK4, muestra una fuerte correlación con peor respuesta vacunal.

La biología de sistemas es la responsable de que el equipo de Pulendran haya podido llegar a estas conclusiones. Los investigadores han trabajado con vacunas trivalentes inactivadas (TIV en siglas en inglés) y vacunas vivas atenuadas (LAIV). Los resultados señalan que TIV induce mayores títulos de anticuerpos y más plasmablastos en comparación con LAIV. Además, en individuos vacunados con TIV se han observado firmas moleculares tempranas que predijeron posteriores títulos de anticuerpos, mientras que la expresión de la cinasa CaMKIV al tercer día se relaciona inversamente con posteriores títulos de anticuerpos. Los autores han observado que la vacunación con TIV en ratones deficientes para CaMKIV induce una potenciación de títulos de anticuerpos específicos de antígenos, lo que demuestra el papel del gen en la regulación de las respuestas de anticuerpos.

(Nature Immunology 2011; DOI: 10.1038/ni. 2067).

Fuente:www.diariomedico.com

La regeneración de una piel para toda la vida

Thursday, July 21st, 2011

Llevar una dieta demasiado severa para guardar la salud es una enfermedad tediosa

       François de la Rochefoucauld

Como se suele decir, la ciencia avanza que es una barbaridad. Y de ello se podrá beneficiar la regeneración de piel en epidermolisis bullosa.

La bioingeniería de piel se ha asociadado históricamente a los pacientes quemados, pero el conocimiento de las células madre epidérmicas ha posibilitado su extensión a las enfermedades raras.

“Al tratarse de epidermis y dermis, y no de tejidos vasculares, no es una técnica compleja, ya que su arquitectura es planar”, ilustra Marcela del Río, profesora del Departamento de Bioingeniería del Grado de Ingeniería Biomédica de la Universidad Carlos III, en Leganés (Madrid). Pero no nos engañemos, ¿no es compleja respecto a qué?: “No requiere un aporte de sangre inmediato, sino que se hace después gracias a la amgiogénesis que genera el propio paciente; por eso es más fácil que la bioingeniería del corazón, por ejemplo”.En el proceso se hace una biopsia de la piel sana, que se disgrega enzimáticamente en fibroblastos y queratinocitos. Las primeras células, las dérmicas, no son problemáticas, porque no requieren aportes nutricionales especiales, pero las epidérmicas, entre las que se encuentra el compartimento de las células madre, son críticas, y los esfuerzos van dirigidos a mantenerlas funcionales.

“Las células madre epidérmicas adultas tienen un papel espectacular, ya sea regenerando piel en quemados o para la epidermolisis bullosa”. Las células madre epidérmicas se pueden aislar de las biopsias de piel, extraer, cultivarlas y modificarlas genéticamente para introducirles el gen que les falta o que funciona de forma aberrante.

“Lo introducimos en el genoma de las células madre, que lo aceptan, de forma que posteriormente se puede crear un parche de piel portador de células madre corregidas genéticamente, incorporando el gen terapéutico, que sustituye al defectuoso/mutado”. Al ser autólogo, el injerto no produce rechazo. “La esperanza radica en poder trasplantar estas pieles y que se regeneren como en un quemado. Se aplica una sola vez: el injerto se vasculariza y, aunque se hayan modificado las células madre en laboratorio, se queda para toda la vida”.

Algo más que ideas
¿Y de dónde surge esa esperanza? “La técnica ha funcionado muy bien en quemados, si bien en este caso es más complejo al ser una enfermedad genética”. Además, ya existe un modelo experimental satisfactorio con un ratón inmunodeficiente al que se le injertó piel humana de un paciente con esta enfermedad y que regeneró una piel sana.

A partir de aquí, el trabajo se centrará en “mejorar la seguridad de la modificación genética”. Se trata de un trabajo eficaz en busca de efectividad y seguridad. Y el problema de seguridad tiene una causa origen clara: el primer ensayo clínico con células madre hematopoyéticas, CD34, con terapia C para inmunodeficiencia combinada grave, realizado en Francia por Alan Fischer y Marina Cavazzana-Calvo y publicado con resultados satisfactorios a principios de siglo. Once niños pasaron de inmunodeficientes a inmunocompetentes, pero más tarde tres desarrollaron leucemia.

“Siempre se subestimó la posibilidad de que la inserción en el genoma no fuera al azar; en realidad, sigue un tropismo y va hacia genes que se están transcribiendo. En el ensayo francés el gen terapéutico se insertó en un oncogen. Fue un antes y un después para la terapia génica. Lo bueno es que se vio que este fenómeno ocurría; lo malo, que habíamos subestimado la genotoxicidad de los vectores virales empleados para transferir los genes terapéuticos”, explica Del Río, jefa de la Unidad 714 del Ciemat-Ciber de enfermedades raras.

Por tanto, el reto se halla en modificar y dirigir la inserción hacia puntos no peligrosos, haciendo un peculiar corta y pega. Ésta sería una vía, pero también existe otra alternativa, “una modificación genética tradicional, buscando la inserción del genoma más lejos de los genes de transcripción activa mediante células madre epidérmicas y no hematopoyéticas”. Se analizaría el lugar donde se insertó el gen terapéutico y si no es en ADN basura, se descartaría.

La opción glamourosa
De entre las dos opciones, la modificación genética tradicional no es tan glamourosa como la recombinación homóloga, “pero hay que buscar alternativas, porque si no la investigación básica se convertirá en un camino sin salida”, advierte Del Río.

“En España los científicos hemos trabajado diez años de espaldas a los médicos, y, por tanto, a los pacientes. Nos iba muy bien en la preclínica, pero sin ver a los pacientes. Era ridículo. ¿Para qué trabajábamos?”, lamenta. “Un día me invitaron a una asociación de pacientes y todo cambió. Además, aquí la mayoría somos mujeres y nos afectó mucho ver la enfermedad cara a cara”.

Turno para el corazón

Sara Guerrero, profesora del Departamento de Bioingeniería del Grado de Ingeniería Biomédica de la Universidad Carlos III, Miguel Iñigo, técnico del Laboratorio de Ingeniería de Tejidos, y Marcela del Río. El grupo 714 del Ciemat-Ciber de enfermedades raras también trabaja en trasladar sus investigaciones a las úlceras en pacientes mayores y diabéticos. La ingeniería de tejidos se orienta hacia tejidos complejos, como el corazón. “Son corazones de cadáveres, descelularizados. Se tmantiene la matriz y se recelulariza con células madre o adultas. A nivel preclínico ya se ha conseguido que esos corazones latan”, explica Del Río.

Luces y sombras de la biomedicina

La Universidad Carlos III está celebrando en Villablino (León) el curso Biomedicina para principiantes: Luces y sombras de los nuevos desafíos científicos. Marcela del Río, de la Carlos III, ha orientado a DM entre esas luces y sombras: “Si se puede hacer un corazón… ¿por qué no también un útero?”. “La regeneración puede llevarnos a problemas éticos y filosóficos. A veces necesitamos a alguien que no sea científico para que nos advierta si se nos va la cabeza”. “Ocurre lo mismo con las células madre, que son la estrella de la medicina regenerativa, pero que causan debate acerca de cuándo comienza la vida. El frenazo que les dio George W. Bush en Estados Unidos trasladó el estudio de células madre embrionarias a las adultas y adultas reprogramadas, y tendremos que ver cuáles tienen más relevancia en la clínica”. “¿Vamos por el buen camino investigador? Creo que sí, pero no puedo asegurarlo”, concluye sincera Del Rio.

Fuente:www.diariomedico.com

Una simulación reproduce la unión de una molécula pequeña a su proteína diana

Wednesday, June 8th, 2011

 El amor es la eterna historia del juguete que los hombres creen recibir y del tesoro que las mujeres creen dar

Honoré de Balzac

Un grupo del Instituto de Investigación Hospital del Mar (IMIM) y la Universidad Pompeu Fabra (UPF), de Barcelona, ha conseguido reproducir y reconstruir un proceso completo de la unión de una molécula pequeña a su proteína diana. Este avance permite calcular la afinidad y el tiempo de unión del fármaco con la proteína y conocer qué interacciones establece el fármaco para actuar, permitiendo así avanzar hacia el diseño más seguro y eficiente de nuevos medicamentos.

El trabajo, que se publica en la versión electrónica de Proceedings of the National Academy of Sciences, ayuda a visualizar un proceso que hasta ahora era invisible y por lo tanto desconocido, abriendo una nueva vía en el diseño de nuevos medicamentos.

La unión de un medicamento, que por lo general suele ser una molécula pequeña, a su proteína diana es un proceso muy dinámico y depende de interacciones a escala nanométrica y pasa a escalas de tiempo del orden de nano/microsegundos. Además, la captura de los movimientos de las moléculas pequeñas con una resolución de hasta un átomo está más allá de las capacidades técnicas actuales. Sin embargo, mediante técnicas informáticas es posible representar las moléculas en su escala atómica y reproducir sus movimientos con una alta precisión matemática.

La comprensión de cómo se produce la unión de una proteína y una molécula, esta última provocando una respuesta biológica al ser reconocida por la primera, es de vital importancia para el diseño de nuevos medicamentos. A pesar del progreso de la técnica, hasta ahora ningún estudio había proporcionado una completa reconstrucción de un proceso de unión proteína-ligando. “El método proporciona no sólo la afinidad de unión y la cinética de la reacción, sino también información de la resolución atómica durante el proceso: sitios de unión, estados de transición y estados metaestables son potencialmente útiles para ampliar la probabilidad de éxito en el diseño de fármacos. Esta metodología es directamente aplicable a otros sistemas moleculares, y por tanto de interés general en la investigación biomédica y farmacéutica”, ha explicado Gianni de Fabritiis, coordinador del Laboratorio de Biofísica Computacional del Programa deInvestigación en Informática Biomédica, en el IMIM y la UPF.

Los científicos trabajan ahora para ampliar la aplicación de esta metodología y así aprovechar mejor las capacidades de la computación, ya que en los casos en que los ligandos son más grandes y flexibles y donde las proteínas presentan los procesos de unión más compleja se requiere todavía un mayor esfuerzo computacional.Un grupo del Instituto de Investigación Hospital del Mar (IMIM) y la Universidad Pompeu Fabra (UPF), de Barcelona, ha conseguido reproducir y reconstruir un proceso completo de la unión de una molécula pequeña a su proteína diana. Este avance permite calcular la afinidad y el tiempo de unión del fármaco con la proteína y conocer qué interacciones establece el fármaco para actuar, permitiendo así avanzar hacia el diseño más seguro y eficiente de nuevos medicamentos.

El trabajo, que se publica en la versión electrónica de Proceedings of the National Academy of Sciences, ayuda a visualizar un proceso que hasta ahora era invisible y por lo tanto desconocido, abriendo una nueva vía en el diseño de nuevos medicamentos.

La unión de un medicamento, que por lo general suele ser una molécula pequeña, a su proteína diana es un proceso muy dinámico y depende de interacciones a escala nanométrica y pasa a escalas de tiempo del orden de nano/microsegundos. Además, la captura de los movimientos de las moléculas pequeñas con una resolución de hasta un átomo está más allá de las capacidades técnicas actuales. Sin embargo, mediante técnicas informáticas es posible representar las moléculas en su escala atómica y reproducir sus movimientos con una alta precisión matemática.
La comprensión de cómo se produce la unión de una proteína y una molécula, esta última provocando una respuesta biológica al ser reconocida por la primera, es de vital importancia para el diseño de nuevos medicamentos. A pesar del progreso de la técnica, hasta ahora ningún estudio había proporcionado una completa reconstrucción de un proceso de unión proteína-ligando. “El método proporciona no sólo la afinidad de unión y la cinética de la reacción, sino también información de la resolución atómica durante el proceso: sitios de unión, estados de transición y estados metaestables son potencialmente útiles para ampliar la probabilidad de éxito en el diseño de fármacos. Esta metodología es directamente aplicable a otros sistemas moleculares, y por tanto de interés general en la investigación biomédica y farmacéutica”, ha explicado Gianni de Fabritiis, coordinador del Laboratorio de Biofísica Computacional del Programa de Investigación en Informática Biomédica, en el IMIM y la UPF.

Los científicos trabajan ahora para ampliar la aplicación de esta metodología y así aprovechar mejor las capacidades de la computación, ya que en los casos en que los ligandos son más grandes y flexibles y donde las proteínas presentan los procesos de unión más compleja se requiere todavía un mayor esfuerzo computacional.

Fuente:www.diariomedico.com

Los cambios de las células madre se asocian a la pérdida cognitiva en la vejez

Friday, May 6th, 2011

Hay gentes tan llenas de sentido común que no les queda el más pequeño rincón para el sentido propio

Miguel de Unamuno 

Un estudio del Laboratorio Cold Spring Harbor, en Long Island (Estados Unidos), explica el motivo por el que la producción de neuronas disminuye con la edad. Según la investigación, publicada en Cell Stem Cell, el fenómeno se debe a la reducción de la cantidad de células madre en el cerebro.

“Los científicos han confirmado recientemente la importancia que tiene la producción de nuevas neuronas en el hipocampo adulto”, explica Grigori Enikolopov, que dirigió el equipo de trabajo. Esta producción es fundamental para ciertas facetas de la memoria, para obtener una buena respuesta a los fármacos antidepresivos y para la recuperación tras daño cerebral.

“El hecho de que la producción de nuevas neuronas se reduce con la edad ya se conocía”, explica Enikolopov, “pero el motivo era cuestión de debate”. Una de las ideas era que la población de células madre adultas se mantenía estable, pero que las células perdían gradualmente su capacidad para generar neuronas. Sin embargo, esta investigación lanzó una hipótesis distinta.

Los autores identificaron las neuronas de ratones con colores fluorescentes distintos, diferenciando entre células madre y células progenitoras. De esta manera, observaron cómo las distintas poblaciones de células neuronales cambiaban con la edad. A lo largo de un mes y dos años (la duración normal de la vida de un ratón) los científicos observaron una reducción de 100 veces en el número de células madre neuronales. Aunque esta disminución fue menor con el paso del tiempo, la producción de cada célula se incrementó, según Enikolopov, como mecanismo para compensar la pérdida de células madre. Además, también descubrieron que las células madre adultas permanecían inactivas en el cerebro durante un tiempo prolongado, hasta que eran activadas. Además, realizaron series de divisiones rápidas que aumentaban la progenie que diferenciaba las neuronas. Las células madre dejaron de serlo para diferenciarse en astrocitos. “Esto implica que cada célula madre adulta neuronal es utilizada al menos una vez y también desechada”, explica Enikolopov.

La posibilidad de que las células madre que se han convertido en astrocitos en el cerebro envejecido puedan llegar a cambiar su identidad formal, y volver a ser englobadas en el conjunto de las células madre está siendo estudiada todavía . Los resultados aportan luz sobre otras cuestiones sobre las consecuencias de inducir la producción neuronal, ya sea con fármacos o con ejercicio físico. “Obviamente, la habilidad de producir nuevas neuronas es positiva. Pero desde que las células madre adultas neuronales parecen seguir una regla de ‘usar y tirar’ , esto podría activar la producción neuronal en exceso y producir la degeneración prematura del conjunto de células madre”. Según Enikolopov, esto dependerá del modo en el que la producción de las nuevas neuronas haya sido inducido. Por ejemplo, en el caso de Prozac o del ejercicio físico, estimulan la progenie de las células madre e incrementan la producción de nuevas neuronas y, además, mantienen el conjunto de células madre seguro e intacto. El equipo de Enikolopov aplicarán estos descubrimientos y el modelo utilizado de ratón para encontrar fármacos que puedan estimular el crecimiento de las neuronas sin dañar a las células madre adultas.

Fuente: www.diariomedico.com

El gen p73 es un posible factor de riesgo en ciertas neurodegeneraciones

Friday, December 3rd, 2010

Cuatro cosas no pueden ser escondidas durante largo tiempo: la ciencia, la estupidez, la riqueza y la pobreza

Averroes

El gen p73 es clave en el mantenimiento de autorrenovación de las células troncales neurales y en la estructura y mantenimiento de los nichos neurogénicos del ratón y, por tanto, en el mantenimiento de la capacidad neurogénica en individuos adultos. Estos datos señalan al gen p73 como importante en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y como una posible diana terapéutica, ha explicado a DM Carmen Marín Vieira, investigadora del Departamento de Biología Molecular y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de León (Inbiomed). Este estudio, que ha sido presentado en la reunión OncoBIO 2010, celebrada en Salamanca, se centra en el cultivo de células madre neurales del nicho neurogénico.

Mantener la capacidad
En ratones modificados genéticamente a los que se ha suprimido el gen p73, el equipo biomédico investigador ha aislado el tejido, ha realizado un cultivo in vitro y ha procedido a la diferenciación. “Este gen parece regular la capacidad de autorregulación, ya que comprobamos que los ratones poseían menos células proliferantes en el nicho neurogénico”, según la especialista.

Las líneas de investigación de este grupo se centran en conocer mejor cómo el p73 procede a esa regulación. Marín Vieira ha destacado que “se ha observado que ese gen es absolutamente necesario para mantener el estado de indiferenciación de células neuronales y de este modo que un individuo adulto mantenga esa capacidad de neurorregeneración en un futuro”, mientras que ha incidido en que, “cuando eliminas este gen e inhibes su función, las células neurales troncales se empiezan a diferenciar prematuramente. Por tanto, el nicho neurogénico del individuo adulto, ese sitio donde están las células troncales para producir neuronas cuando hacen falta, tendrá una estructura aberrante y carecerá de esa plasticidad que se necesita. De este modo, los resultados que hemos obtenido sugieren que este gen va a ser un factor de riesgo en algunas enfermedades neurodegenerativas”. Como siguiente paso, el grupo se centrará en buscar dianas terapéuticas que puedan ayudar a modular este gen p73 para ver si puede tener un efecto neuroprotector para estas células neurales troncales, debido a que estas últimas necesitan al gen p73 para mantenerse en buen estado.

Además, el equipo del Inbiomed quiere incidir de forma detallada en las funciones del supresor tumoral p53, implicado en diversos procesos de división celular como la regulación de la expresión génica, control del ciclo celular, programación de la muerte celular y estabilidad del genoma.

Efecto inverso
Se ha demostrado que en las células en las que falta el p53 y además se les quita el p73 se reduce drásticamente su capacidad de proliferación y de mantenimiento porque se diferencian espontáneamente. “Se podría dar el efecto inverso. Así, en algunos casos habría que potenciar a p73 para mantener esa neuroprotección, mientras que en otros habría que reprimirlo”. En el trabajo han participado José Manuel García-Verdugo y Ángel Ayuso, del Centro de Investigación Príncipe Felipe, de Valencia, con Augusto Silva, del Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC, y Margarita Márquez, de la Universidad de León y del Instituto de Desarrollo Ganadero.

Fuente: www.diariomedico.com