Archive for July, 2011

La pérdida de la impronta genética de ‘DLK1’ es necesaria en neurogénesis

Thursday, July 21st, 2011

Un libro hermoso es una victoria ganada en todos los campos de batalla del pensamiento humano

       Honoré de Balzac

Un equipo multidisciplinar en el que participan investigadores de la Universidad de Valencia ha descubierto en ratones que el gen DLK1 pierde su impronta genética en el proceso de neurogénesis. Los resultados del trabajo se publican hoy en Nature y aportan datos destacados del funcionamiento de las células madre en el cerebro.

En el cerebro adulto de los mamíferos existen reservas de células madre neurales que promueven la formación de nuevas neuronas a lo largo de toda la vida en un proceso conocido como neurogénesis. El descubrimiento de estas células ha provocado una revolución conceptual en neurociencia básica, y se generan nuevas expectativas con su posible utilización clínica para la reparación del tejido nervioso. Los organismos diploides se caracterizan por tener dos copias (alelos) de cada gen, heredadas una del padre y otra de la madre, y en la mayoría de estos genes se produce la expresión simultánea de ambas copias.

Sin embargo, en mamíferos existen aproximadamente cien genes que se saltan esta regla básica de la herencia y se expresan dependiendo del sexo del progenitor. A este mecanismo genético se le conoce como impronta genética y resulta del silenciamiento de uno de los alelos dependiendo del sexo. Es crucial durante el desarrollo y su pérdida da lugar a enfermedades genéticas humanas, como los síndromes de Angelman o de Prader-Willi.

Y también se postula como una alteración previa a la transformación neoplásica en algunos canceres, por lo que hasta la fecha se había relacionado con situaciones patológicas. En este contexto, un trabajo internacional impulsado por el laboratorio de Anne Ferguson-Smith, de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido, y con la colaboración de dos instituciones españolas, las universidades de Valencia y de Castilla-La Mancha, describe cómo la pérdida de la impronta genética en el gen DLK1 (perteneciente a la familia de ligandos de Notch) en las células madre del cerebro es imprescindible para la generación de nuevas neuronas.

En este estudio, que se publica hoy en Nature, también se ha descubierto a DLK1 como un nuevo factor secretado por las células astrocitarias que rodean a las células madre en el microambiente cerebral donde residen y se demuestra que, sorprendentemente, se requiere de la expresión de las copias tanto paterna como materna del gen para una neurogénesis continuada.Cambio de normas
Según ha explicado a Diario Médico Sacri R. Ferrón, investigadora del Departamento de Fisiología, Desarrollo y Neurociencia de la Universidad de Cambridge y autora principal del estudio, “DLK1 es un ejemplo de gen improntado expresado sólo por el alelo del padre en la mayoría de tejidos. Sin embargo, se salta la norma en las células madre neurales y en astrocitos y es expresado tanto por el alelo paterno como por el materno, lo que muestra una pérdida de impronta genética en todo el sistema”, y ha añadido que “esto demuestra que durante el proceso de neurogénesis es importante tener la expresión de los dos alelos, es decir, doble dosis de DLK1”.

En el cerebro adulto de los mamíferos existen reservas de células madre neurales que promueven la formación de nuevas neuronas a lo largo de toda la vida en un proceso conocido como neurogénesis. El descubrimiento de estas células ha provocado una revolución conceptual en neurociencia básica, y se generan nuevas expectativas con su posible utilización clínica para la reparación del tejido nervioso. Los organismos diploides se caracterizan por tener dos copias (alelos) de cada gen, heredadas una del padre y otra de la madre, y en la mayoría de estos genes se produce la expresión simultánea de ambas copias.

Sin embargo, en mamíferos existen aproximadamente cien genes que se saltan esta regla básica de la herencia y se expresan dependiendo del sexo del progenitor. A este mecanismo genético se le conoce como impronta genética y resulta del silenciamiento de uno de los alelos dependiendo del sexo. Es crucial durante el desarrollo y su pérdida da lugar a enfermedades genéticas humanas, como los síndromes de Angelman o de Prader-Willi.

Y también se postula como una alteración previa a la transformación neoplásica en algunos canceres, por lo que hasta la fecha se había relacionado con situaciones patológicas. En este contexto, un trabajo internacional impulsado por el laboratorio de Anne Ferguson-Smith, de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido, y con la colaboración de dos instituciones españolas, las universidades de Valencia y de Castilla-La Mancha, describe cómo la pérdida de la impronta genética en el gen DLK1 (perteneciente a la familia de ligandos de Notch) en las células madre del cerebro es imprescindible para la generación de nuevas neuronas.

En este estudio, que se publica hoy en Nature, también se ha descubierto a DLK1 como un nuevo factor secretado por las células astrocitarias que rodean a las células madre en el microambiente cerebral donde residen y se demuestra que, sorprendentemente, se requiere de la expresión de las copias tanto paterna como materna del gen para una neurogénesis continuada.

Cambio de normas
Según ha explicado a Diario Médico Sacri R. Ferrón, investigadora del Departamento de Fisiología, Desarrollo y Neurociencia de la Universidad de Cambridge y autora principal del estudio, “DLK1 es un ejemplo de gen improntado expresado sólo por el alelo del padre en la mayoría de tejidos. Sin embargo, se salta la norma en las células madre neurales y en astrocitos y es expresado tanto por el alelo paterno como por el materno, lo que muestra una pérdida de impronta genética en todo el sistema”, y ha añadido que “esto demuestra que durante el proceso de neurogénesis es importante tener la expresión de los dos alelos, es decir, doble dosis de DLK1“.

De forma importante, la expresión bialélica de genes que se suponían improntados en tipos celulares específicos constituye un evento regulador muy importante en el programa de desarrollo de estas células. Existen cada vez mas evidencias de que los tumores del sistema nervioso central derivan de células madre neurales activamente proliferativas. “El mejor conocimiento de cómo funcionan estas células, y haber determinado la ausencia de impronta genética en genes específicos como DLK1, aporta nueva información para posibles usos futuros en terapia molecular dirigida”, ha remarcado Isabel Fariñas, responsable de la Unidad de Neurobiología Molecular-Ciberned de la Universidad de Valencia. Además, cada vez son más los síndromes neurológicos asociados al mecanismo de impronta genética. Por otra parte, según ha apuntado José Manuel Morante, investigador de la citada unidad, “la identificación de DLK1 como factor regulador de las células madre neurales nos acerca un poco más a la comprensión de cuál es el microambiente en el que estas células residen dentro del cerebro y cuáles son las señales que les permiten auto-perpetuarse y producir nuevas neuronas”.

 De forma importante, la expresión bialélica de genes que se suponían improntados en tipos celulares específicos constituye un evento regulador muy importante en el programa de desarrollo de estas células. Existen cada vez mas evidencias de que los tumores del sistema nervioso central derivan de células madre neurales activamente proliferativas. “El mejor conocimiento de cómo funcionan estas células, y haber determinado la ausencia de impronta genética en genes específicos como DLK1, aporta nueva información para posibles usos futuros en terapia molecular dirigida”, ha remarcado Isabel Fariñas, responsable de la Unidad de Neurobiología Molecular-Ciberned de la Universidad de Valencia. Además, cada vez son más los síndromes neurológicos asociados al mecanismo de impronta genética. Por otra parte, según ha apuntado José Manuel Morante, investigador de la citada unidad, “la identificación de DLK1 como factor regulador de las células madre neurales nos acerca un poco más a la comprensión de cuál es el microambiente en el que estas células residen dentro del cerebro y cuáles son las señales que les permiten auto-perpetuarse y producir nuevas neuronas”.

(Nature 2011; 475: 381-388).

Fuente:www.diariomedico.com

La regeneración de una piel para toda la vida

Thursday, July 21st, 2011

Llevar una dieta demasiado severa para guardar la salud es una enfermedad tediosa

       François de la Rochefoucauld

Como se suele decir, la ciencia avanza que es una barbaridad. Y de ello se podrá beneficiar la regeneración de piel en epidermolisis bullosa.

La bioingeniería de piel se ha asociadado históricamente a los pacientes quemados, pero el conocimiento de las células madre epidérmicas ha posibilitado su extensión a las enfermedades raras.

“Al tratarse de epidermis y dermis, y no de tejidos vasculares, no es una técnica compleja, ya que su arquitectura es planar”, ilustra Marcela del Río, profesora del Departamento de Bioingeniería del Grado de Ingeniería Biomédica de la Universidad Carlos III, en Leganés (Madrid). Pero no nos engañemos, ¿no es compleja respecto a qué?: “No requiere un aporte de sangre inmediato, sino que se hace después gracias a la amgiogénesis que genera el propio paciente; por eso es más fácil que la bioingeniería del corazón, por ejemplo”.En el proceso se hace una biopsia de la piel sana, que se disgrega enzimáticamente en fibroblastos y queratinocitos. Las primeras células, las dérmicas, no son problemáticas, porque no requieren aportes nutricionales especiales, pero las epidérmicas, entre las que se encuentra el compartimento de las células madre, son críticas, y los esfuerzos van dirigidos a mantenerlas funcionales.

“Las células madre epidérmicas adultas tienen un papel espectacular, ya sea regenerando piel en quemados o para la epidermolisis bullosa”. Las células madre epidérmicas se pueden aislar de las biopsias de piel, extraer, cultivarlas y modificarlas genéticamente para introducirles el gen que les falta o que funciona de forma aberrante.

“Lo introducimos en el genoma de las células madre, que lo aceptan, de forma que posteriormente se puede crear un parche de piel portador de células madre corregidas genéticamente, incorporando el gen terapéutico, que sustituye al defectuoso/mutado”. Al ser autólogo, el injerto no produce rechazo. “La esperanza radica en poder trasplantar estas pieles y que se regeneren como en un quemado. Se aplica una sola vez: el injerto se vasculariza y, aunque se hayan modificado las células madre en laboratorio, se queda para toda la vida”.

Algo más que ideas
¿Y de dónde surge esa esperanza? “La técnica ha funcionado muy bien en quemados, si bien en este caso es más complejo al ser una enfermedad genética”. Además, ya existe un modelo experimental satisfactorio con un ratón inmunodeficiente al que se le injertó piel humana de un paciente con esta enfermedad y que regeneró una piel sana.

A partir de aquí, el trabajo se centrará en “mejorar la seguridad de la modificación genética”. Se trata de un trabajo eficaz en busca de efectividad y seguridad. Y el problema de seguridad tiene una causa origen clara: el primer ensayo clínico con células madre hematopoyéticas, CD34, con terapia C para inmunodeficiencia combinada grave, realizado en Francia por Alan Fischer y Marina Cavazzana-Calvo y publicado con resultados satisfactorios a principios de siglo. Once niños pasaron de inmunodeficientes a inmunocompetentes, pero más tarde tres desarrollaron leucemia.

“Siempre se subestimó la posibilidad de que la inserción en el genoma no fuera al azar; en realidad, sigue un tropismo y va hacia genes que se están transcribiendo. En el ensayo francés el gen terapéutico se insertó en un oncogen. Fue un antes y un después para la terapia génica. Lo bueno es que se vio que este fenómeno ocurría; lo malo, que habíamos subestimado la genotoxicidad de los vectores virales empleados para transferir los genes terapéuticos”, explica Del Río, jefa de la Unidad 714 del Ciemat-Ciber de enfermedades raras.

Por tanto, el reto se halla en modificar y dirigir la inserción hacia puntos no peligrosos, haciendo un peculiar corta y pega. Ésta sería una vía, pero también existe otra alternativa, “una modificación genética tradicional, buscando la inserción del genoma más lejos de los genes de transcripción activa mediante células madre epidérmicas y no hematopoyéticas”. Se analizaría el lugar donde se insertó el gen terapéutico y si no es en ADN basura, se descartaría.

La opción glamourosa
De entre las dos opciones, la modificación genética tradicional no es tan glamourosa como la recombinación homóloga, “pero hay que buscar alternativas, porque si no la investigación básica se convertirá en un camino sin salida”, advierte Del Río.

“En España los científicos hemos trabajado diez años de espaldas a los médicos, y, por tanto, a los pacientes. Nos iba muy bien en la preclínica, pero sin ver a los pacientes. Era ridículo. ¿Para qué trabajábamos?”, lamenta. “Un día me invitaron a una asociación de pacientes y todo cambió. Además, aquí la mayoría somos mujeres y nos afectó mucho ver la enfermedad cara a cara”.

Turno para el corazón

Sara Guerrero, profesora del Departamento de Bioingeniería del Grado de Ingeniería Biomédica de la Universidad Carlos III, Miguel Iñigo, técnico del Laboratorio de Ingeniería de Tejidos, y Marcela del Río. El grupo 714 del Ciemat-Ciber de enfermedades raras también trabaja en trasladar sus investigaciones a las úlceras en pacientes mayores y diabéticos. La ingeniería de tejidos se orienta hacia tejidos complejos, como el corazón. “Son corazones de cadáveres, descelularizados. Se tmantiene la matriz y se recelulariza con células madre o adultas. A nivel preclínico ya se ha conseguido que esos corazones latan”, explica Del Río.

Luces y sombras de la biomedicina

La Universidad Carlos III está celebrando en Villablino (León) el curso Biomedicina para principiantes: Luces y sombras de los nuevos desafíos científicos. Marcela del Río, de la Carlos III, ha orientado a DM entre esas luces y sombras: “Si se puede hacer un corazón… ¿por qué no también un útero?”. “La regeneración puede llevarnos a problemas éticos y filosóficos. A veces necesitamos a alguien que no sea científico para que nos advierta si se nos va la cabeza”. “Ocurre lo mismo con las células madre, que son la estrella de la medicina regenerativa, pero que causan debate acerca de cuándo comienza la vida. El frenazo que les dio George W. Bush en Estados Unidos trasladó el estudio de células madre embrionarias a las adultas y adultas reprogramadas, y tendremos que ver cuáles tienen más relevancia en la clínica”. “¿Vamos por el buen camino investigador? Creo que sí, pero no puedo asegurarlo”, concluye sincera Del Rio.

Fuente:www.diariomedico.com

Los factores neurotróficos tienen un efecto dual en la EA

Tuesday, July 19th, 2011

El verdadero sabio sólo es riguroso consigo mísmo; con los demás es amable  

Plutarco

La aparición de la enfermedad de Alzheimer no sólo se relaciona con la predisposición genética, sino con otros factores externos. El I Congreso Nacional de Demencias y Alzheimer, en Almería, ha acogido una actualización de la enfermedad y su relación con elementos neurotróficos.

En la enfermedad de Alzheimer (EA) se produce un incremento del glutamato que genera una alteración en los receptores de membrana del calcio de las células. “Ello provoca una alteración anómala de despolarización que, a su vez, origina una citotoxicidad que incide a nivel mitocondrial generando una acumulación de sustancias anómalas; todo ese proceso adelanta la muerte programada de nuestras células”, ha explicado Carlos Linares del Río, presidente de la Fundación Anti-Demencias Al-Andalus.

Esos factores neurotróficos van a condicionar la estabilidad de la neurona, su especialización y supervivencia. “Tienen un efecto dual, puesto que pueden generar un aumento de la supervivencia o de la mortalidad, dependiendo de cómo y dónde actúen”, ha declarado el también especialista del Hospital Clínico de Málaga.

“Ese doble estrofismo de crecimiento o muerte está condicionado por los factores de crecimiento neuronal capaces de activar la sinapsis”.

A nivel clínico, el grupo de investigación de Linares del Río ha trabajado con factores de crecimiento neuronales y “con unos resultados espectaculares”.

Difíciles de introducir
El problema es que no atraviesan la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, son difíciles de introducir en el área cerebral. La hipoperfusión de los factores de crecimiento neuronal influye directamente sobre la secreción de neurotransmisores: “Por ejemplo, el ApoE genera un déficit colinérgico; la función del factor cerebral conduce a una alteración de la sinapsis y esa alteración produce una disminución desde el punto de vista clínico en la memoria”.

Los factores de crecimiento están ligados fundamentalmente a las demencias precoces y algunas tardías. Recientemente, “se ha descubierto que los factores ligados a la insulina también influían en la presentación del riesgo en la EA tardía de forma esporádica. Hace unos años se empezó a utilizar la insulina intranasal y los pacientes mejoraban mucho los parámetros de memoria, precisamente porque se estaba activando esa serie de receptores de insulina que también existen a nivel cerebral y habían pasado la barrera hematoencefálica a través de la vía nasal”.

Junto a la edad, los mayores factores de riesgo de EA, son precisamente enfermedades ligadas a las alteraciones insulínicas como la obesidad, la hipertensión o la diabetes. “Ese factor de crecimiento neuronal ligado a la insulina actúa no sólo a nivel de la predisposición o mejoría, sino de la neuroinflamación”.

La EA es una enfermedad poligénica, mediada fundamentalemente por dos proteínas: 8-amiloide y Tau. Los cambios estructurales que encontramos se hallan esencialmente en estas proteínas a nivel cerebral, pero eso también se observa en pacientes envejecidos. “En ancianos que mantienen su función cognitiva sin alteraciones se ha encontrado una gran presencia en el cerebro de las proteínas”.

Reserva neuronal
Debido a eso surge otro gran concepto: la reserva neuronal. “El cerebro funciona con circuitos neuronales que están perfectamente enlazados y que, cuando están activos, nos protegen del inicio del deterioro, pero cuando no están activos permiten que aparezcan los problemas”, ha definido el especialista.

“Empezamos a comprender por qué por ejemplo, un factor protector de la EA era el nivel de estudios. Todos nacemos con un número determinado de neuronas, y dependiendo de cómo las activemos a lo largo de nuestra vida, tendremos una reserva neuronal que nos puede servir para el futuro”.

Por lo que las proteínas 8-amiloide y Tau intervienen, pero “no son tan determinantes como se pensaba inicialmente. No obstante, la presencia de esas proteínas genera una pérdida sináptica, lo que conduce a una degeneración neuronal y a una disminución del volumen del cerebro, pero realmente no son condicionantes para la evolución de la enfermedad de Alzheimer”. 

La acción protectora del ejercicio físico

La capacidad terapéutica en Alzheimer es escasa, porque “las dianas que hemos escogido no han sido las correctas”, ha afirmado Carlos Linares del Río. No obstante, “los tratamientos disponibles han logrado una mejoría en la calidad de vida del paciente, de su entorno y un retraso en la institucionalización de estos enfermos.

El área en investigación más llamativa de la EA son las vacunas, aunque “los resultados de los primeros estudios que se llevaron a cabo arrojaron datos un tanto decepcionantes, porque se limpiaban las proteínas pero la enfermedad continuaba. Así que la estrategia de la vacuna no será la panacea en un futuro; tendremos que intervenir en otras líneas y no sólo sobre la proteína 8-amiloide”.

Dentro de las líneas de actuación no farmacológicas, se puede actuar sobre la prevención a través del ejercicio físico. “La actividad física trabaja no sólo mejorando el flujo en un nivel cerebral, sino que también activa una serie de neurotransmisores e influye en las células madre presentes en el organismo adulto, para, entre otras cosas, mejorar la reparación a través del sueño”.

Fuente:www.diariomedico.com

Las patologías priónicas podrían dar pistas en Alzheimer

Tuesday, July 19th, 2011

Hay libros cortos que, para entenderlos como se merecen, se necesita una vida muy larga

Francisco de Quevedo

El número de casos de enfermedad de Alzheimer crece en todo el mundo; hay estimaciones que auguran que habrá 115 millones de afectados en 2050. Sin embargo, los intentos por reducir las placas de beta amiloide en el cerebro de estos enfermos no han dado éxitos clínicos.

La esperanza para obtener beneficios en estos pacientes parece estar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer presintomática, pero ¿cómo conseguirlo si en algunos casos la acumulación de placa amiloide que termina destruyendo la función cognitiva puede iniciarse veinte años antes?

Sobre ello se explaya Sam Gandy, director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer en la Universidad Mount Sinai, de Nueva York, en el número de Nature que se publica hoy.

Gandy argumenta que, puesto que las tentativas terapéuticas de eliminar la placa de beta amiolide han fracasado, los científicos que investigan en esta enfermedad han empezado a buscar inspiración en otras condiciones neurodegenerativas.

¿Infección priónica?
En concreto, el neurólogo ha recordado que la investigación en enfermedades priónicas como el scrapie (en ovejas) o la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (en el hombre) puede proporcionar pistas sobre cómo se inicia el Alzheimer y su propagación. De hecho, cuando el Alzheimer empezó a cobrar mayor interés social a principios de la década de 1980, se atribuía también a una infección priónica: “Ahora se puede estar cerrando el círculo”. El objetivo último es encontrar una estrategia preventiva que funcione: “La intervención profiláctica para reducir niveles de beta amiloide es la mejor esperanza”. 

(Nature 2011; 475: S15).

Fuente:www.diariomedico.com

Las células ependimarias pueden ser claves en la renovación neuronal

Tuesday, July 19th, 2011

La ignorancia es la noche de la mente, pero una noche sin luna ni estrellas

Confucio

Investigadores de la Universidad de Duke, en Estados Unidos, han encontrado que una fuente que sustenta la producción de nuevas neuronas en el cerebro de ratones también puede estar presente en el cerebro humano.

La existencia de un sistema de apoyo a las células madre en el cerebro explica por qué estas células por sí solas no pueden generar neuronas in vitro, según desvelan en la edición online de Neuron.

Chay Kuo, autor principal del estudio, ha observado que las células ependimarias de tipo epitelial poseen una estructura especial que mantiene a las células madre neurales con capacidad neurogénica. Las células madre neurales, in vitro, “no continúan creando neuronas como lo harían en el cerebro”. En cambio, producen astrocitos, cuyo crecimiento no controlado puede conducir al desarrollo de tumores cerebrales.

Células relacionadas
Los investigadores descubrieron que la generación de nuevas neuronas depende de células ependimarias ciliadas. Kuo decidió estudiar estas células porque los ventrículos laterales del cerebro, donde residen las células madre neurales adultas, son la última área del cerebro en desarrollo que crea células ependimarias: “Los progenitores comunes de las glías radiales en el sistema nervioso en desarrollo, anterior al nacimiento, dan lugar tanto a las células ependimarias como a células madre adultas. Por eso tiene sentido estudiarlas juntas”.

Los autores revelan una “fuente de la juventud” en el interior del cerebro adulto, “que produce activamente nuevas neuronas; pero no sabemos cómo se forma o se mantiene”. Según han descubierto, el factor de transcripción Foxj1 es fundamental para que las células ependimarias se ensamblen en forma circular, modelando la arquitectura que rodea a las células madre. La proteína estructural anquirina-3 es activada por Foxj1 en las células ependimarias para proveer este soporte estructural a las células madre: “Las señales generadas por este apoyo pueden ser importantes para que las células madre neurales introducidas creen nuevas neuronas”.

Fuente:www.diariomedico.com